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Le scénario de chacun des épisodes est basé sur les tentatives infructueuses de Tom pour attraper Jerry et le chaos que leurs bagarres engendrent. Les raisons qui poussent Tom à pourchasser Jerry vont de la faim purement féline au simple plaisir de tourmenter plus petit que soi, en passant par un désir de revanche pour avoir été ridiculisé. Tom ne réussit cependant jamais à s'emparer de Jerry, en particulier à cause de l'intelligence de la souris. La série est célèbre pour l'utilisation de gags parmi les plus destructifs et violents jamais utilisés dans un dessin animé : Jerry découpant Tom en deux, Tom utilisant toutes les armes et artifices à sa portée pour tenter d'assassiner Jerry.